- 624 名前：名無しさん＠お腹いっぱい。 [2021/11/16(火) 13:19:14.22 ID:ien8ish6.net]
- ACE2が失われると、急性および慢性の加齢性疾患が超高速で発症・進行する
もしも人が人類の敵となり、できるだけ多くの人の命をできるだけ密かに終わらせたいと考え、そのために体内から除去するタンパク質を1つだけ選ぶことができるとしたら、そのタンパク質は間違いなくACE2でしょう。
ACE2がなくなると、アンジオテンシンIIが大量に増加します。このホルモンは、加齢に伴うあらゆる病態に関与しています。微小血管障害、癌、神経変性、心臓病、突然死、免疫機能障害などです。
グラウンドグラスオパシティ／肺損傷
当面の関心事として、COVID-19で見られる換気-灌流のミスマッチは、ANG IIのアップレギュレーションが原因であると考えられている。我々は、明らかに健康な領域の低灌流は、ACE2の利用可能性の低下によるアンジオテンシンIIの蓄積による血管収縮の結果である可能性があり、このような血管抵抗の変化により、中等度から重度のCOVID-19症例では、換気されていない過灌流肺の領域に向かって血管の流れがシャントまたはステイルされるという仮説を立てている。換気-血流の異常と、これらがアンジオテンシンIIの局所的な増加によって説明できるかどうかについては、さらなる研究が必要である。
心臓突然死
ヒトのレニンおよびアンギオテンシノーゲン遺伝子を保有するラット（dTGR）は、アンギオテンシン（ANG）II／高血圧による心臓障害を呈し、7〜8週目に突然死する。心電図の遠隔測定により、これらの動物では心室頻拍（VT）が一般的な終末現象であることが確認された。
免疫機能障害
アンギオテンシンIIが炎症細胞の機能を直接調節する可能性は、ヒト単核白血球がアンギオテンシンIIの特異的結合部位を発現しているという観察結果から示唆されている(27)。続いて堤らは、ラット脾臓にアンジオテンシンIIの結合部位が多数存在することを示し、これらの部位が主にAT1受容体であることを明らかにした(26)。これは、マウス脾臓にAT1特異的な結合が散在しているという我々の受容体オートラジオグラフィーの結果と一致する。さらに我々の研究では、これらが主にAT1A受容体であり、AT1A受容体がT細胞、マクロファージ、B細胞を含む様々な脾臓細胞集団に発現していることを示している。
RASは、BPのホメオスタシスにおける中心的な役割を補完するものとして、自然免疫および適応免疫に多様で複雑な影響を与えている。RASのタンパク質分解カスケードは、Ang IIレベルの調整を通じて、心臓、腎臓、血管系の血行動態に影響を与え、炎症反応をグローバルにアップレギュレーションさせる。
内皮の機能障害
炎症過程の中で、RASの局所的な活性化とAng IIの合成は、ともにVEGF（血管内皮成長因子）の発現と分泌を促進することで血管透過性を増大させる（Chua et al, 1998; Kitayama et al, 2006; また、セレクチン（P-およびL-セレクチン）、血管細胞接着分子-1（VCAM-1）、細胞間接着分子-1（ICAM-1）およびそれらのリガンドであるインテグリンなどの内皮接着分子の発現を誘導する（Alvarez et al, 2004; Piqueras et al, 2000; Pueyo et al, 2000）。Ang IIはまた、血管作動性のプロスタグランジンと活性酸素を生成するCOX-2の活性化を通じて、内皮機能障害を促進する(Welch, 2008; Wu et al, 2005)。
自動免疫力
Ang IIがT細胞の応答を調節するという最近の観察結果は、自己免疫疾患におけるAng IIの役割の可能性を示唆している。ヒトの多発性硬化症のモデルマウスである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）で示されているように、RASはTh1/Th17を介する多発性硬化症（MS）の発症に決定的に関与している（Platten et al, 2009）。EAEマウスの末梢CD4+T細胞では、AT1受容体を介して作用するAng IIのレベルが上昇し、Th1およびTh17サイトカイン、特にIFN-γおよびIL-17の合成が促進される。
神経衰弱
文献から明らかなように、RASに関連する酵素やペプチドは、脳内で発現し、他のRAS構成要素（レニン、Ang I、ACE、Ang II、AT1R、AT2R）と相互作用している。AngII/AT1R軸の活性化は、酸化ストレス、アポトーシス、神経炎症の増加につながるイベントのカスケードを開始し、いくつかの脳疾患における神経変性を引き起こすという強い証拠がある。
癌
レニン・アンジオテンシン系（RAS）は、生体の恒常性維持だけでなく、発がんにも重要な役割を果たしている。最近の疫学調査では、全身のRAS機能が亢進している高血圧患者は、その後のがん発症のリスクが著しく高く、予後が悪いことが示唆されており、さらにRAS阻害剤は腫瘍の発生、進行、転移を抑制することがわかっている。
こうした仮説が明らかになってきており、つい3日前には、可溶性ACE2がCOVID-19に対して非常に有効な治療法であることを示唆する論文が発表されました（以前にも紹介しました）。
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